GİRİŞ
Parkinson hastalığında (PH) tedavi; hastanın semptomları ve belirtileri, yaşı, hastalığın
evresi, fonksiyonel sakatlık derecesi, fiziksel aktivite ve üretkenlik düzeyi de dahil olmak
üzere bir takım faktörleri dikkatle ele almayı gerektirir. Tedavi farmakolojik, farmakolojik
olmayan ve cerrahi tedaviye ayrılabilir. Mevcut tedavilerin hemen hepsi semptomatiktir ve
hastalığın doğal seyrini tersine çevirmemektedir.
SEMPTOMATİK TEDAVİ
Parkinson hastalığı olan hastalarda semptomatik tıbbi tedaviye başlama kararı,
hastanın fonksiyonel olarak bozulma derecesi ile ilişkilidir. Hastalığın dominant el üzerindeki
etkisi, hastalığın kişinin günlük yaşam aktivitelerini ya da sosyal yaşamını ne derecede
etkilediği, belirgin bradikinezi veya yürüme bozukluğu varlığı, ilaç kullanımı ile ilgili hasta
tercihleri tedaviye başlama zamanının belirlenmesinde etkili faktörlerdir.
Parkinson hastalığında motor semptomların tedavisi için kullanılan başlıca ilaçlar;
levodopa, dopamin agonistleri (DA), monoamin oksidaz tip B (MAO B) inhibitörleri,
antikolinerjik ajanlar, amantadin, katekol-O-metil transferaz (COMT) inhibitörleridir.
Yutma Kısıtlamaları
Parkinson hastalarının çoğu, oral alımı geçici olarak kısıtlandığında (Perioperatif
dönem vs) veya ciddi şekilde hastalandığında, kısa bir süre (<24 saat) antiparkinson ilacı
kullanmayabilir. Kritik hastalığı olan yatalak hastalarda, diğer tıbbi sorunların yüküyle
parkinsonian semptomlar gölgelenmektedir ve antiparkinson ilaçlar fayda
sağlamayabilmektedir. Bununla birlikte, antiparkinson ilaçlarının ani kesilmesi veya doz
azaltılması, nadiren parkinsonizm-hiperpireksi sendromunu presipite edebilir.
Ağızdan hiçbir şey almayan hastalar için hala tedavi istenirse seçenekler
arasında enjeksiyon veya sürekli infüzyon yoluyla transdermal rotigotin ve apomorfin
bulunur. Nazogastrik besleme tüpü olan hastalar için levodopa tabletleri ezilebilir ve tüpün
içinden verilebilir. Disfaji hastalarında oral olarak parçalanan karbidopa-levodopa potansiyel
bir tedavi seçeneğidir.
Parkinsonizm-Hiperpreksi Sendromu
Parkinson hastalığı olup; levodopa veya dopamin agonistleri (DA) ve nadiren
amantadinin geri çekilmesi veya doz azaltılması ve de bir ajandan diğerine geçiş sırasında
aniden gelişen malign nöroleptik sendrom gelişen olgular bildirilmiştir. Bu durum
parkinsonizm-hiperpreksi sendromu olarak adlandırılır. Şiddetli vakalar ve hatta ölümler
bildirildiği için hızlı tanı ve tedavi önemlidir.
Parkinsonizm-hiperpirksi sendromunun tedavisi, antiparkinson ilaçlarının, sendromun
başlangıcından önce kullanılan dozda değiştirilmesini içerir. Levodopa ve DA’ler oral veya
nazogastrik tüp yoluyla verilebilir. Hem oral hem de nazogastrik beslenmenin kontrendike
olduğu durumlarda levodopa intravenöz olarak (üç saat boyunca 50 ila 100 mg infüzyon,
günde dört kez tekrarlanır) verilebilir; DA için seçenekler arasında transdermal rotigotin ve
apomorfinin enjeksiyon veya sürekli infüzyon yolu ile uygulanması mevcuttur. Antiparkinson
ilaçlarını ve destekleyici bakımını ilk gün veya iki gün içinde yeniden başlatmaya cevap
vermeyen şiddetli semptomları olan hastalar için, kanıtlanmamış olsa da dantrolen,
bromokriptin ve / veya amantadin kullanımı düşünülmelidir.
LEVODOPA
Levodopa (L-dopa), idiyopatik veya Lewy cisimcikli PH’nin semptomatik tedavisinde
en etkili ilaç olarak bilinmektedir. Özellikle bradikinezik semptomların yönetimi için etkilidir.
Bunun dışında tremor ve rijiditeye de etkili iken, postural instabilite düzeltilmesinde olan
etkisi sınırlıdır.
Semptomatik tedavi gerektiren PH olan hastalar için ya levodopa ya da bir dopamin agonisti
(DA) başlangıçta kullanılabilir. Daha genç hastalarda (yaş<65) bir DA ile, yaşlı hastalarda
(yaş> 65) levodopa ile tedaviye başlanması mantıklıdır. Bununla birlikte, bu genel kuralların
istisnaları vardır ve tüm tedaviler bireyselleştirilmelidir. Hastanın yaşam tarzını ciddi şekilde
tehdit eden ve özellikle bradikinezi ile ilgili olanlar semptomlar varsa levodopa tercih edilen
ilaç olmalıdır.
Formulasyonlar
Levodopa, bulantı, kusma ve ortostatik hipotansiyonu önlemek için sistemik
dolaşımda ve karaciğerde (kan-beyin bariyerini geçmeden önce) dopamine dönüşümünü
engellemek için periferal dekarboksilaz inhibitörü (karbidopa, benserazid) ile birleştirilir.
Dozlama
Yan etkiler
Levodopa ile tedaviye eşlik edebilecek daha sık görülen ciddi olmayan yan etkiler
arasında mide bulantısı, uyku hali, baş dönmesi ve baş ağrısı vardır. Ciddi advers olay olarak
konfüzyon, halüsinasyonlar, sanrılar, ajitasyon, psikoz ve ortostatik hipotansiyon görülebilir.
Motor Dalgalanmalar
Levodopa başlangıcından birkaç yıl içinde levodopa ile ilişkili komplikasyonlar
geliştirir. Bunlar doz sonu kötüleşmesi, diskinezi olarak bilinen istem dışı hareketleri,
anormal krampları, gövde ve ekstremitelerde kıvrılma – bükülme ve kasılı kalma hali olan
distoni gibi motor dalgalanmalarını ve motor fonksiyonundaki çeşitli karmaşık dalgalanmaları
içerir. Bu motor komplikasyonların, 5 ila 10 yıllık tedaviden sonra hastaların en az yüzde
50’sinde meydana geldiği tahmin edilmektedir.
Nöroprotektif Etkiler
Levodopanın potansiyel nöroprotektif ve nörotoksik etkileri konusundaki tartışmalar
henüz çözülmemiştir, fakat bugüne kadar elde edilen kanıtların ağırlığı, levodopanın uzun
süreli kullanımının özellikle de üstünlüğünün ışığında bir tehlike olmadığını göstermektedir.
DOPAMİN AGONİSTLERİ
Dopamin agonistleri (DA), dopamin reseptörlerini doğrudan uyaran bir grup sentetik
ajandır. Bu ilaçlar arasında bromokriptin, pramipeksol, ropinirol, rotigotin ve enjekte
edilebilen apomorfin bulunmaktadır. Apomorfin ani akinetik atakları olan hastalarda
“kurtarma terapisi” için parenteral olarak uygulanabilen DA’dir.
Monoterapi
Dopamin agonistlerinin motor dalgalanma ile daha az ilişkili olduğu ve genç
başlangıçlı PH’da daha yüksek bir levodopa ile ilişkili diskinezi insidansı olduğuna dair
kanıtlar göz önüne alındığında, bazı uzmanlar 65 yaşından küçük hastalarda PH için başlangıç
tedavisi olarak DA’lerinin kullanılmasını önermektedir. 65 yaş ve üstü hastalarda levodopa
daha etkili bir ajan olmasına rağmen, bu tedavi kararının alınmasında diğer faktörler de göz
önüne alınmalıdır.
Dopamin agonistlerinin etkinliği
Kontrollü çalışmalar, bromokriptin, pramipeksol ve ropinirol de dahil olmak üzere
DA’lerinin, motor dalgalanmalar ve diskinezi ile komplike olan ileri PH’lı hastalarda etkili
olduğunu göstermiştir. Ayrıca diğer çalışmalar, pramipeksol, ropinirol ve transdermal
rotigotinin erken hastalığı olan hastalarda monoterapi olarak etkili olduğunu
bulmuşlardır. Fakat DA’leri levodopaya terapötik bir yanıt göstermeyen hastalarda etkisizdir.
Dozlama
DA’lar düşük dozlarda başlanarak kademeli olarak artırılmalı ve günde en az üç kez
uygulama gerektirir. Bromokriptin 20-40 mg, pramipeksol 1,5-4,5 mg, ropinirol 12-24 mg
dozlarında kullanılmaktadır.
Kolaylık sağlamak ve plazma seviyelerindeki dalgalı seyirden kaçınmak için
pramipeksol ve ropinirolün günde tek doz sürekli salınımlı formları da mevcuttur.
Apomorfin aralıklı kurtarma terapisi olarak veya ‘’of’’ epizodları veya levodopa ile
ilişkili motor dalgalanmaları tedavi etmek için sürekli infüzyonlar şeklinde uygulanabilir.
Apomorfinin kullanımı, bulantı ve kusmayı tedavi etmek için yaygın olarak kullanılan
ondansetron ve diğer serotonin reseptör antagonistleri ile birlikte kullanımı
kontrendikedir çünkü kombinasyon şiddetli hipotansiyona ve bilinç kaybına neden
olabilir. Ayrıca, apomorfinin etkinliğini azaltabileceğinden, proklorperazin ve
metoklopramid gibi bulantı ve kusmayı tedavi etmek için kullanılan dopamin
antagonistlerinden kaçınılmalıdır. Apomorfin günde 20 mg’a kadar uygulanabilir.
Dopamin agonistlerinin yan etkileri
Dopamin agonistlerinin neden olduğu yan etkiler; bulantı, kusma, uyuklama, ortostatik
hipotansiyon, konfüzyon ve halüsinasyonlar dâhil olmak üzere levodopa ile benzerdir.
Periferal ödem, DA’lerinin kronik kullanımı ile sık görülür ancak tek başına levodopa
kullanan hastalarda nadirdir. DA’ların bu olumsuz etkileri genellikle çok küçük dozlarla
tedaviye başlanarak ve birkaç hafta içinde yavaş yavaş terapötik seviyelere titre edilerek
önlenebilir. DA’ları kullanan hastaların yüzde 15’ine kadarında dürtü kontrol bozuklukları
görülebilmektedir. Dopaminerjik ilaçların dürtüsel kullanımı, PH olan az sayıda hastada
hipomani veya manik psikoz ile karakterize bir döngüsel duygudurum bozukluğu ile ilişkili
olabilen ve dopaminerjik disregülasyon sendromu (DDS) olarak adlandırılan durum
gelişebilir. DA’nin ani olarak kesilmesi durumunda DA yoksunluk sendromu gelişebilir.
MAO-B İNHİBİTÖRLERİ
Monoamin oksidaz tip B (MAO B) inhibitörleri arasında selegilin, rasagilin ve
safinamid bulunur. Selektif bir MAO B inhibitörü olan rasagilin; PH için semptomatik tedavi
olarak etkilidir ve nöro-koruyucu özelliklere sahip olabilir.
Dozlama
PH için monoterapi olarak rasagilin günde 1 mg olarak tek doz şeklinde kullanılır.
Yan etkiler
Mide bulantısı ve baş ağrısı MAO B inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkilidir. MAO B
inhibitörlerinin diğer olası olumsuz etkileri arasında konfüzyon ve halüsinasyonlar bulunur.
Rasagilin; seçici olmayan MAO inhibitörlerinden farklı olarak tiramin içeren gıdaları
eşzamanlı olarak alan hastalarda hipertansif bir kriz meydana getirmez.
ANTİKOLİNERJİKLER
Dopamin ve asetilkolin normal olarak bazal ganglionlarda bir elektrokimyasal denge
durumundadır. PD’de dopamin tükenmesi, kolinerjik ilaçların alevlenmesini ve antikolinerjik
ilaçların parkinson hastalığını iyileştirmesini sağlayacak şekilde kolinerjik duyarlılık durumu
oluşturur. Santral olarak triheksifenidil ve benztropin gibi antikolinerjik ilaçlar PH’nda uzun
yıllardan beri kullanılmaktadır ve yararlı bir rol oynamaya devam etmektedir. Antikolinerjik
ilaçlar, <70 yaşlarında olan ve rahatsız edici titremeye sahip olan ancak belirgin bradikinezi
veya yürüme bozukluğu olmayan PH hastaları için monoterapi olarak en faydalıdır. Ayrıca
levodopa veya dopamin agonistleri (DA) ile tedaviye rağmen persistan tremoru olan daha ileri
hastalığı olan hastalarda da yararlı olabilirler.
Dozlama
Triheksifenidil dozu kademeli olarak artırılarak günde iki kez 0,5 ila 1 mg
arasındadır. Geleneksel olarak benztropin, psikiyatristler tarafından antipsikotik ilaca bağlı
parkinsonizm tedavisi için daha yaygın olarak kullanılmaktadır; olağan doz günde iki kez 0.5
ila 2 mg’dır.
Yan etkiler
Antikolinerjik ilaçların yan etkileri yaygındır ve sıklıkla kullanımlarını
sınırlandırır. Daha yaşlı yetişkinler ve bilişsel engelli hastalar hafıza bozukluğuna,
konfüzyona ve halüsinasyonlara özellikle duyarlıdır ve bu ilaçları almamalıdırlar. Sialore
veya idrar sıklığını tedavi etmek için antikolinerjik bir ilaç kullanıldığında, karışıklık ve
halüsinasyonlar bu ilaçlarla da nadir olmayan yan etkiler olmamasına rağmen,
propantelin gibi periferik etki gösteren ajanlar kullanılmalıdır. Daha genç hastalar genellikle
yaşlı yetişkinlere göre bu ajanları daha iyi tolere ederler.
AMANTADİN
Amantadin hafif antiparkinson aktivitesi olan bir antiviral ajandır. Etki mekanizması
belirsizdir; dopamin salınımını arttırdığı, dopamin geri alımını inhibe ettiği ve dopamin
reseptörlerini uyardığı bilinmektedir ve muhtemelen merkezi antikolinerjik etkileri
gösterebilir. Özellikle Levodopa ile ilişkili diskinezi ve motor dalgalanmalarının yönetimi için
ileri PH’da amantadin kullanımı sıktır.
Dozlama
Erken PH’da kullanıldığında amantadin dozu günde iki kez 100 mg’dır. Genellikle ilk
hafta boyunca, konfüzyon veya kâbus gibi yan etkileri izlemek için 100 mg’lık tek bir doz
kullanılır. Daha büyük dozların ek yarar sağladığına dair bir kanıt yoktur.
Yan etkiler
Tedaviyi kısıtlayacak kadar şiddetli vasıfta nadiren olabilen periferik yan etkiler livedo
retikülaris ve ayak bileği ödemidir. Yan etkileri olmayan uzun süreli kullanımdan sonra bile
konfüzyon, halüsinasyonlar ve kabuslar gibi santral etki nadiren de olsa görülebilir. Bu yan
etkilerin görülmesi, amantadini diğer antiparkinson ilaçlarla birlikte kullanan yaşlı hastalarda
daha olasıdır.
COMT İNHİBİTÖRLERİ
Katekol-O-metil transferaz (COMT) inhibitörleri tolkapon ve entakapon tek başına
verildiğinde etkisizdir, ancak levodopa ile birlikte verildiği zaman levodopa etkisini uzatabilir
ve güçlendirebilirler ve bu nedenle levodopanın etkisini genişletmede yararlıdırlar. COMT’nin
inhibisyonu levodopa ve dopaminin periferik (entakapon) ve santral (tolkapon) metilasyonunu
azaltır, bu da levodopanın plazma yarı ömrünü arttırır, daha kararlı plazma levodopa
konsantrasyonları sağlar ve her dozun terapötik etkinliğini uzatır. Bu ilaçlar ayrı ayrı
tartışıldığı gibi esas olarak doz sonu kötüleşmesi yaşayan hastaları tedavi etmek için
kullanılır.
Parkinson hastalığının başlangıç tedavisi veya motor komplikasyonları olmayan
levodopa ile tedavi edilen hastalar için ekleme tedavisi olarak, tek başına kullanılan levodopa
tedavisi ile karşılaştırıldığında, bir COMT inhibitörü ile birlikte kullanılan levodopa
kullanımının hiçbir avantajı yoktur.
Dozlama
Tolkapon başlangıç dozu günde üç kez 100 mg’dır; klinik etki hemen görülür.
Entakapon dozu, her doz levodopa ile günde en fazla sekiz doz olan 200 mg’lık bir tablettir.
Yan etkiler
Tolkaponun en sık görülen yan etkileri dopaminerjik stimülasyonun artmasından
kaynaklanır ve diskinezi, halüsinasyonlar, konfüzyon, bulantı ve ortostatik hipotansiyonu
içerir. Bu yan etkiler levodopaya tolkapon ilavesinden ister önce ister sonra olsun doz
düşürülerek yönetilir. Antidiyarel ilaçlara zayıf yanıt veren diyare, hastaların yaklaşık yüzde
5’inde görülür. İdrarın turuncu rengi, yaygın fakat benign bir yan etkidir. Karaciğer
enzimlerindeki yükselmeler nadiren ortaya çıkabilir. Entakapon hepatotoksisite ile
ilişkilendirilmemiş olsa da yan etkileri tolcapona benzerdir.
ÖSTROJEN
Düşük doz östrojen, antiparkinson ilaçlarında motor dalgalanmalar gösteren
postmenopozal kadınlarda yardımcı tedavi olarak yararlı olabilir fakat östrojenin dopamin
reseptörleri üzerinde spesifik bir etkiye sahip olduğuna dair hiçbir kanıt yoktur.